SinirBilim 4.BÖLÜM – Sinaptik İletim & Nörotransmiterler

20 Ara SinirBilim 4.BÖLÜM – Sinaptik İletim & Nörotransmiterler

Daha önceki bölümlerde nöronun ne olduğuna, yapısına ve nasıl sinyal ürettiğine kısaca değinmiştik. Nöron tarafından üretilen sinyalin sinir sistemi tarafından kullanılabilmesi için diğer nöronlara aktarılması gerekmektedir.

Yine daha önce bahsettiğimiz gibi bu aktarım sinaps denilen bölgeler vasıtasıyla sağlanır, bu isim İngiliz fizyolog Charles Sherrington tarafından konmuştur. Sinaptik iletimin fiziki doğası neredeyse bir yüzyıl boyunca tartışılmış. Ortaya atılan tezlerden biri sinaptik iletimin bir nörondan diğerine akan elektrik akımı gibi olduğunu öne sürmüştür ve bu sinapsların varlığı 1959’da kerevitin sinir sistemi üzerinde araştırmalar yapan Harvard Üniversitesi fizyologları Edwin Furshpan ve David Potter tarafından kanıtlanmıştır.

Sinaptik iletimin doğasını açıklamaya çalışan bir diğer tez de iletimin kimyasal nörotransmiterler tarafından bir nörondan diğerine taşındığıdır. Bu şekilde çalışan sinapsların varlığı da 1921’de Granz Üniversitesi Farmakoloji departmanı başkanı Otto Loewi tarafından kanıtlanmıştır.

İşte bu bölümde bu sinaps çeşitlerinden, kullandıkları nörotransmiter çeşitlerinden ve nasıl çalıştıklarından kısaca bahsedeceğiz.

Sinaps Çeşitleri

Yukarıda da bahsettiğimiz gibi sinapsları genel olarak iki kısma ayırabiliriz: elektriksel sinapslar ve kimyasal sinapslar.

Elektriksel sinapslar iletileri doğrudan iletirler (Şekil 1). Bağlantı gap junction (yarık bağlantılar) adı verilen bölgede gerçekleşir. Bu noktalarda iki nöron arası uzaklık 3nm civarıdır ve iletişim koneksin adı verilen özel protein grupları tarafından sağlanır. Altı koneksin birleşerek bir koneksonu oluşturur ve iki konekson üst üste gelerek de bir protein kanalını oluştururlar. Böylece bir önceki konumuzda da gördüğümüz gibi bu kanallardan iyon akışı sağlanarak iletişim sağlanmış olur. Elektriksel sinapslarda akış kimyasal sinapsların aksine iki yönlüdür.

Elektriksel sinapslarda iletişim şu şekilde gerçekleşir: ilk nörondaki aksiyon potansiyeli belli bir iyonik akımın karşı nörona akmasına sebep olur. Fakat tek bir elektriksel sinaps tarafından üretilen voltaj çok düşüktür (yaklaşık 1mV seviyesinde). Bu da -65mV olan membran potansiyelini ancak -64mV seviyelerine çeker, bu da daha önceden gördüğümüz gibi bir aksiyon potansiyeli oluşturmaya yetmez. Bir nöron genelde birçok nöronla bağ kurar ve aksiyon potansiyeli oluşturmak için senkronize hareket etmeleri gerekir. Kalp kası, kas hücreleri vb. yerlerde bu bağlantılara rastlanır. Elektriksel sinapslar kimyasal sinapslara göre daha hızlıdır bu yüzden de genelde iletimin hızlı olması gereken yerlerde rastlanırlar.

Bir diğer sinaps çeşidi de kimyasal sinapstır. Memeli sinir sistemindeki çoğu bağlantı kimyasal sinapslardan oluşur. Kimyasal sinapslarda presinaptik ve postsinaptik bölge sinaptik aralık ile ayrılır (20-50nm.). Presinaptik bölge genelde akson terminalidir ve içerisinde 50nm çapında sinaptik kesecikler barındırır. Bu keseciklerde nörotransmiterler bulunur. Nörotransmiterler postsinaptik nöronla iletişimi gerçekleştiren kimyasallardır. Bu nörotransmiterler karşı taraftaki alıcılar tarafından karşılanırlar.

Merkezi sinir sistemindeki sinapslar bağlantı yaptıkları noktalara göre üçe ayrılırlar. Hücre gövdesiyle bağlantı kuran sinapslara akso-somatik, dentrit ile bağlantı kuranlara akso-dentritik, aksonlarla bağlantı kuranlara akso-aksonik sinapslar denir. Bazen bir dentrit başka bir dentrit ile bağlantı kurabilir bunlara da dentro-dentritik sinapslar denir. Kimyasal sinapslar sinir sisteminin büyük çoğunluğunu oluşturdukları için yapılarına daha detaylı bakacağız.

Kimyasal Sinaptik İletimin Temelleri

Bir kimyasal sinaptik iletimin gerçekleşmesi için ilk önce nörotransmiterin sentezlenip sinaptik keseciklere yerleştirilmesi gerekir. Daha sonra bu keseciklerin içerdikleri nörotransmiterleri, presinaptik aksiyon potansiyeli oluştuğunda serbest bırakmaları gerekir. Daha sonra alıcı nöronun (postsinaptik nöron) bu nörotransmiterlere karşı biyokimyasal yada elektriksel bir tepki üretmesi lazım ve daha sonra da sinaptik aralıkta kalan nörotransmiterlerin temizlenmesi gerekir ve tabii ki bütün bunların çok kısa bir sürede olması lazım.

Nörotransmiterin Sentezi ve Depolanması

 Kimyasal sinaptik iletim için yukarıda da belirttiğimiz gibi nörotransmiterlerin sentezlenip salgılanma için hazır olması gerekir. Farklı nörotransmiterler farklı şekillerde sentezlenirler. Mesela glutamat ve glisinin de içinde bulunduğu yaklaşık 10 aminoasit, proteinlerin temel yapı taşlarıdır, bu yüzden de hücre gövdesinde bol miktarda bulunurlar. Buna karşın GABA ve aminler sadece onları salgılayan nöronlar tarafından yapılırlar. Bunları yapan nöron, bunları sentezleyen enzimleri de kendi içinde barındırır. Aminoasitleri ve amin nörotransmiterleri sentezleyen enzimler akson terminaline gönderilir ve sentezleme işlemi burada yapılır.

Akson terminalinin sitozolünde sentezlenen bu nörotransmiterlerin sinaptik keseciklere yerleştirilmeleri gerekir. Bu işi kesecik zarında bulunan özel proteinler yaparlar ve bunlara taşıyıcılar denir.

Nörotransmiter Salınımı

Aksiyon potansiyeli akson terminaline ulaştığında nörotransmiter salınımı tetiklenir. Terminal zarının depolarize olması, voltaja duyarlı kalsiyum (Ca²⁺) kanallarının açılmasına sebep olur. Bu kanallar bir önceki bölümde gördüğümüz sodyum kanallarına benzerler, sodyum kanallarının aksine bu kanallar Na⁺ yerine Ca²⁺ iyonlarının geçişine izin verirler. Hatırlarsanız içerideki kalsiyum yoğunluğu çok düşüktü (dinlenim durumunda yaklaşık 0.0002 mM civarında), dolayısıyla kanalların açılması kalsiyum iyonlarının içeri dolmasına sebep olur (difüzyon). Kalsiyum iyonlarındaki artış sinaptik keseciklerdeki nörotransmiterlerin salınımına sebep olur.

Nörotransmiter Reseptörleri

Salınan nörotransmiterler postsinaptik bölgede bulunan özel reseptör proteinlerine yapışırlar. Bu işlem proteinin yapısında değişiklere sebep olur ve protein farklı bir şekilde işlemeye başlar. Yaklaşık 100 farklı nörotransmiter reseptörü olmasına rağmen bunları iki grupta toplayabiliriz: Transmiter-duyarlı iyon kanalları ve G-protein-eşli reseptörler.

Transmiter-duyarlı iyon kanalları gözeneklerden oluşan, nörotransmiterlerin bir kanal vasıtasıyla nörona girebildikleri yapılardır. Daha önce gördüğümüz diğer kanallar gibi 4-5 protein yapısının bir araya gelmesi ile oluşurlar. Nörotransmiter yokken kanal kapalıdır, nörotransmiter kanalın dış bölgesinde bulunan özel bölgelere yapıştığında kanal açılır.

Eğer açılan kanallar sodyum geçirgen kanallar ise postsinaptik bölge depolarize olur. Ve daha önce de gördüğümüz gibi bu depolarizasyon zar potansiyelini eşik değerine çekerek aksiyon potansiyeli oluşmasına sebep olur. Aksiyon potansiyeline sebep olduğu için bu etkiye eksitatör (uyarıcı) etki denir. Presinaptik bölgenin postsinaptik bölge üzerinde meydana getirdiği bu aksiyon potansiyeline de eksitator postsinaptik potansiyel (EPSP) denir.

Eğer bu kanal sodyum değil de klorür geçirgen bir kanalsa, kanallardan geçen klorürler zar potansiyelinin daha negatif olmasına sebep olurlar, bu ektiye de inhibitör (önleyici) etki denir. Presinaptik bölgenin postsinaptik bölge üzerinde meydana getirdiği bu depolarizasyona inhibitör postsinaptik potansiyel (IPSP) denir.

G-protein-eşli reseptörlerde ise nörotransmiter molekülleri postsinaptik zarda bulunan reseptörlere tutunurlar. Bu reseptör proteinleri, g-protein adı verilen proteinleri aktifleştirir ve onlarda g-protein-eşli iyon kanallarını aktifleştirirler.

Sadece postsinaptik bölgeden ziyade bazı nörotransmiter reseptörleri presinaptik akson terminalinin zarında da bulunurlar. Presinaptik terminalden salınan nörotransmiterlere karşı duyarlı olan bu presinaptik reseptörlere otoreseptörler denir ve genelde g-protein-eşli reseptörlerdir. Bu reseptörlerin aktifleşmesi çok çeşitli sonuçlar doğurmakla beraber genel sonucu nörotransmiter salınımını engellemek ve bazı durumlarda da nörotransmiter sentezini önlemektir. Bu hareketler presinaptik bölgenin kendini düzenlemesini sağlar.

Nörotransmiterlerin Temizlenmesi

Salınan nörotransmiterler postsinaptik bölgeye ulaştıktan ve sinaptik iletim tamamlandıktan sonra, sinaptik aralıkta kalan nörotransmiterlerin temizlenmesi gerekir. Nörotransmiterlerin sinaps aralığından uzaklaştırılmaları üç şekilde olur:

• Sinaptik aralıkta yada postsinaptik zarda bulunan ve her biri belirli bir nörotransmitere özgü olan enzimler tarafından ayrıştırılarak,
• Kana karışarak,
• Nörotransmiterin kendisini salgılayan presinaptik zar tarafından belli mekanizmalar kullanılarak geri alınması sonucu nörotransmiterler sinaptik aralıktan temizlenirler.

Nörofarmakoloji

Şu ana kadar anlatılan her şey, nörotransmiter sentezi, sinaptik keseciklere yükleme, nörotransmiter salınımı ve reseptörlere tutunması vb., kimyasal süreçlerdir ve bu yüzden de belli ilaçlardan ya da toksinlerden kolayca etkilenirler. Sinir sistemine etki eden bu ilaçları inceleyen dala nörofarmakoloji denir.

Kullanılan ilaçlar genelde iki etkiye sahiptirler: ya bir işin yapılmasını önlerler yada bir işin yapılmasını tetiklerler/sağlarlar.

Bazı ilaçlar sinaptik iletimde görevli proteinlerin görevlerini yerine getirmelerini engellerler, bunlara inhibitör ilaçlar denir. Nörotransmiter reseptörüne tutunarak faaliyetini engelleyen inhibitörlere reseptör karşıtı (receptor antagonists) inhibitörler denir. Bu inhibitörlere örnek olarak kürar’ı (curare) verebiliriz.

Bu zehir daha çok Güney Amerika yerlileri tarafından avlarını felce uğratmak için kullanılırmış. Kürar iskelet kasındaki ACh reseptörlerine sıkıca tutunarak ACh’nin görevini yapmasını engeller, böylece kas kasılmasını önleyerek avı felç eder.

Bir işin yapılmasını sağlayan/tetikleyen ilaçlar ise bunu reseptörlere tutunup doğal bir nörotransmiterin yapması gereken işi taklit ederek yaparlar. Bu ilaçlar reseptör agonistler (reseptör destekçileri diyebiliriz) diye adlandırılırlar. Nikotini bu ilaçlara örnek olarak verebiliriz. Nikotin iskelet kasındaki ACh reseptörlerine tutunup reseptörü aktifleştirir.

Yazı serisinin ilerleyen bölümlerinde bu tarz ilaçların/kimyasalların hangi hastalar üzerinde nasıl etkiler yaptıklarına yer yer değineceğiz. Şimdi sinaptik iletime devam edelim.

Sinaptik Ekleme

Çoğu sinir sistemi nöronları binlerce sinaptik girdi alırlar ve bu girdiler çeşitli iyon kanallarını aktif eder. Postsinaptik nöron bütün bu karmaşık iyonik ve kimyasal sinyalleri birleştirir ve tek bir tür çıktı üretir: aksiyon potansiyeli. Binlerce sinaptik bilgiyi alıp tek bir nöral çıktıya dönüştürmek belli bir nöral hesaplamayı gerektirir ve beynimiz yaşadığımız her an bu hesaplamalardan milyarlarcasını gerçekleştirir. Nöral hesaplamalara kısa bir giriş yapmak için önce sinaptik birleşme sürecine bir göz atalım.

Aşağıdaki resimde bir nöral hesaplamanın temel olarak nasıl çalıştığı görülebilir. Burada örnek nöronumuz ikisi eksitator ve biri inhibitör olmak üzere üç girdi alıyor (A) ve postsinaptik bölgede bu girdiler sonucu üretilen elektriksel sinyaller kaydediliyor (B).

Eksitator sinapslardan herhangi birinin (E1 yada E2) tek başına aktif olması EPSP’nin eşik değerini geçmesi için yeterli gelmiyor (sarı çizgi), fakat ikisinin aynı anda aktif olması (E1 + E2) eşik değerinin aşılmasına ve aksiyon potansiyeli oluşmasına sebebiyet veriyor (mavi çizgi). Sadece inhibitör sinapsın aktif olması dinlenim potansiyelini daha da aşağı çeker (hiper polarizasyon, kırmızı çizgi) ve IPSP oluşur.

Şimdi dördüncü sütuna bakalım (E1 + I): burada E1’in aktif olduğunu düşünelim (sarı kesik çizgi) eğer aynı anda I’da aktif olursa (kırmızı kesik çizgi) bu durumda dinlenim potansiyelinin değeri turuncu kesik çizgi seviyesine iner. Bu durum aslında pek bir sıkıntı oluşturmaz çünkü zaten E1 tek başına aksiyon potansiyeli oluşturmuyordu. Şimdide beşinci sütuna bakalım: E1 ve E2’nin aynı anda aktif olması eşik değerinin geçilmesine ve aksiyon potansiyeli oluşmasına sebep oluyor (sarı kesik çizgi), fakat inhibitör sinapsın aktifleşmesi (kırmızı kesik çizgi) bu E1 + E2 toplamını turuncu kesik çizgi seviyesine çekerek yine eşik değerinin altında kalmasına sebep olur ve tam da adını aldığı görevi yerine getirerek aksiyon potansiyelini engeller.

Şimdi de EPSPlerin eklenme çeşitlerine ve ket vurma işlemine bir göz atalım.

EPSPlerin Birleştirilmesi

Nörotransmiter salınımının temel bileşeni sinaptik keseciklerin içerdiği maddelerdir ve EPSP bu moleküllerle değişir. Postsinaptik zardaki transmiter-duyarlı iyon kanallarının sayısı binleri bulabilir. Bu kanallardan ne kadarının aktif olacağı salgılanan molekül sayısına göre değişir. Yani ne kadar çok molekül salınırsa EPSP o kadar yüksek olur.

EPSPlerin eklenmesi beyinde gerçekleşen hesaplamaların en basit halidir. Genelde iki tür ekleme vardır: uzamsal ve zamansal.

Uzamsal ekleme bir kaç dentritte eş zamanlı olarak gerçekleşen EPSPlerin toplanmasıdır. Zamansal ekleme de aynı sinaps tarafından peş peşe gerçekleştirilen hızlı EPSPlerin toplamıdır.

Birkaç EPSPnin toplamı da aksiyon potansiyelini oluşturmak için yeterli olmayabilir. Sinaptik birleşime giren akım dentritden somaya kadar inip akson konisindeki depolarizasyonu eşik değerine ulaştırması gerekir. Bundan dolayı eksitator sinapsın aksiyon potansiyeli oluşturma etkisi sinapsın akson koniğinden olan uzaklığına ve dentrit zarının özelliğine de bağlıdır.

Ket Vurma (İnhibisyon)

İki tür ket vurmadan bahsedeceğiz.

İnhibitör sinapslar genelde eksitator sinapslarla aynı iyon kanallarını kullanırlar. Aradaki temel fark ise kullandıkları nörotransmiterlerde (GABA yada Glisin) ve geçirdikleri iyonlarda yatar. Çoğu inhibitör sinapsın transmiter-duyarlı kanalı sadece klorür geçirgendir. Kanallar açıldığında klorür iyonları içeri dolar ve membran potansiyelini -65mv civarına çeker.

İnhibitör sinapslar somanın aksiyon potansiyeli oluşturma ihtimalini somanın dışında da düşürebilirler. Mesela bir dentrit üzerinde bulunan iki tane sinaps düşünün ilkinin eksitator ikinci sinapsın da inhibitör olduğunu varsayalım. Eksibitör sinapsın aktivasyonu dentrite doğru pozitif iyon akışına neden olur. Bu akış somaya doğru giden dentrit boyunca depolarizasyona sebep olur. Şimdi depolarizasyonun inhibitör sinapsın olduğu noktaya ulaştığını düşünün. Eğer inhibitör sinaps aktifse dentritten içeri klorür iyonları dolar ve depolarizasyon somaya girmeden yok olur. Bu olaya shunting inhibisyon denir. Manevra inhibisyonu diye çevrilebilir mi bilmiyorum ama çevirdim gitti.

NÖROTRANSMİTERLER

Sinaptik iletişim türlerine az çok baktığımıza göre şimdi de salgılanan maddelere bir göz atalım. Burada bütün nörotransmiterlere değinmeyi pek gerekli görmüyorum. Modern araştırmalara göre beyinde bulunan nörotransmiterlerin çoğu üç ana gruptan birine dahil edilebilirler: amino asitler, aminler ve peptitler. Bunlardan bir kısmı aşağıdaki tablodan görülebilir.

Amino asit ve amin nörotransmiterler en az bir tane nitrojen atomu barındıran küçük organik moleküllerdir ve sinaptik keseciklerde depolanıp salgılanırlar. Peptit nörotransmiterler büyük moleküllerdir ve secretory granüller tarafından depolanıp salgılanırlar.

Farklı nöronlar farklı nörotransmiter salgılarlar. MSS’de hızlı iletimin sağlandığı yerlerde Glu, GABA ve Gly amino asitleri kullanılırlar. Nöromüsküler (Kas sinir hücreleri) bağlantıların hepsinde hızlı yayılan Asetilkolin (ACh) kullanılır. Şimdi bu nörotransmiterlerin biyokimyasal mekanizmalarının birkaç tanesine değinelim.

Kolinerjik Nöronlar

Asetilkolinin nörotransmiter olarak kullanıldığı nöronlara Kolinerjik nöronlar denir. Asetilkolin (ACh) nöromüsküler bağlantılarda bulunan bir nörotransmiterdir ve bu yüzden omurilikte ve beyincikte bulunan bütün motor nöronlar tarafından sentezlenebilir. ACh’nin sentezi için özel bir enzim gerekir ve bu enzim kolinasetiltransferaz (choline acetyltransferase – ChAT) dir. Diğer bütün presinaptik proteinler gibi ChAT’de somada üretilip akson terminaline gönderilir. Sadece kolinerjik nöronlar ChAT bulundurur. ChAT, ACh’yi akson terminalinin sitozolünde sentezler ve sentezlenen nörotransmiter sinaptik keseciklere ACh taşıyıcısı (transporter) tarafından yerleştirilir.

Fazla detaya girmeden sadece daha rahat anlaşılması için şema üzerinden gitmekte fayda var, kimyasal reaksiyonlara çok takılmamıza gerek yok sadece kafamızda süreçle alakalı bir şema oluşsun yeter. ACh, ChAT tarafından Asetil CoA ve Kolin sentezlenerek yapılır. Kolin özel bir transporter tarafından hücre dış sıvısından alınır.

Kolinerjik nöronlar aynı zamanda ACh’yi ayrıştıran asetilkolinesteraz enzimini de üretirler ve bu enzim ACh’yi kolin ve asetik asite ayrıştırır. Ortaya çıkan kolinin çoğu akson terminalindeki transporterler tarafından sentez için tekrar kullanılmak üzere geri alınırlar.

Katekolaminerjik Nöronlar

Katekolaminler kimyasal yapısı katekolden oluşan nörotransmiterlerdir. Katekomin nörotransmiterler dopamin (DA), norepinefrin (NE) ve epinefrindir. Katekolaminerjik Nöronlar genelde beyinde hareketin, dikkat, ruh hali, iç organlarla alakalı faaliyetlerin yürütüldüğü bölgelerde bulunurlar. Bütün katekomin nöronlar tirozin hidroksilaz (tyrosine hydroxylase – TH) enzimini barındırlar. Bu enzim Tirozini dopa (dihidroksifelin alanin) adı verilen bileşime çevirir. Bu çeviri katekolamin sentezindeki ilk kataliz işlemidir. Daha sonra bu dopa, dopa dekarboksilaz enzimi tarafından dopamin nörotransmitere çevrilir. (Parkinson hastalığında bu dopaminerjik nöronlar yavaşça işlevlerini yitirir ve ölürler.)

Norepinefrini nörotransmiter olarak kullanan nöronlarda TH’ye ek olarak, dopamini norepinefrine çeviren, dopamin B-hidroksilaz (DBH) enzimi de bulunur.

Son olarak da fentolamin N-metiltransferaz (PNMT) Norepinefrini Epinefrine çevirir.

Serotonerjik Nöronlar

Serotonin bir amin nörotransmiterdir. Aynı zamanda 5-hidroksitriptamin (5-HT) olarak da bilinir. Triptofan amino asidinden elde edilir. Serotonerjik nöronlar az sayıda bulunmakla beraber ruh hali, duygusal davranış ve uyku gibi işlerin regülasyonunda önemli rol oynar. Serotonin sentezi iki adımda gerçekleşir. İlk olarak triptofan, triptofan hidroksilaz enzimi tarafından hidroksitriptofan 5-HTP’ye dönüştürülür. Daha sonra 5-HTP, 5-HTP dekarboksilaz enzimi tarafından 5-Htye dönüştürülür.

Aminoasiterjik nöronlar

Amino asitlerin nörotransmiter olarak kullanıldığı nöronlara aminoasiterjik nöronlar denir. Glutamat (Glu), Glisin (Gly) ve gamaanimobutirik asit (GABA) amino asitleri çoğu sinapsta nörotransmiter olarak kullanılırlar. Glutamat ve glisin glukozdan sentezlenirler.

Son Söz

Bu bölümde kısaca sinirsel iletimde ne tür işlemler oluyor bakmaya çalıştık. Fazla detaya giremedim çünkü hem çok teknik hem de yazıyı haddinden fazla uzatacak. Bu bölümle beraber sinir sisteminin en küçük yapı taşı hakkında az-çok bilgi edindik ve nasıl çalıştığını anladık diye umuyorum. Bundan sonra biraz daha geniş yapılara yani sistemlere göz atmaya başlayacağız. Bunun için de ilk önce beyin anatomisine göz atmayla başlayacağız.